Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生之前的病理学变化

细胞质解构是保有巨噬细胞细胞内可塑性的必要前提条件，只能协助飞翼适应新陈细胞内中会的各种改变，以及快速反应脱水或愈演愈烈等环境单打独斗。细胞质对细胞内的转录与其特征改变都与，其特征改变主要意味着融汇和对立这两个相反的建模过程。细胞质内凝胶解构对于细胞质融汇和对立至关重要，而动力亚基由此可知GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过可调该机制来操纵融汇-对立的经年累月初。近期研究工作发掘出，定地处细胞质内凝胶的i-AAA亚基酶YME1L能通过可调OPA1意味着对细胞质融汇和对立的操纵，其不足之处则会造成巨噬细胞细胞内异常。然而，YME1L在细胞质亚基稳态转录中会的主导作用仍不甚清楚。2019年11月初7日，来自瑞士黑格尔-普朗克生物衰老研究工作所的Thomas Langer教授（瑞士科学院院士）带领的团队在Nature杂志发表了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，阐明了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是细胞内-细胞质经年累月初这一互作过程中会细胞质亚基比较稳定的翻译后可调因素。谷氨甲基胺可以作为TCA循环的另一种碳源来保有柠檬酸高度，这对在无锚定前提条件下发育的巨噬细胞尤为重要。通过构建三维巨噬细胞球体假设，写作者发掘出YME1L对于巨噬细胞谷氨甲基胺为了让以及巨噬细胞球（spheroids）形成主导作用决定性。相较于单层巨噬细胞，巨噬细胞球中会YME1L羧酸高度相比较急剧下降，而在YME1L性状或敲除巨噬细胞中会这些羧酸的暗示高度则会愈演愈烈上调。由于巨噬细胞球中会缺氧酸度较低，写作者推测脱水诱导因子HIF1α可能会不良影响了YME1L的暗示高度，实验确实HIF1α的确能促进YME1L羧酸高度的急剧下降。此外，YME1L亚基高度在巨噬细胞球或低氧培养的巨噬细胞中会下降，而由于YME1L在暗示YME1L性状体的巨噬细胞中会高度比较稳定，这种急剧下降趋势可能会反映了YME1L的自羧酸过氧化物。为探明YME1L自羧酸过氧化物的原因，写作者开展了定量亚基质四组归纳，发掘出当野生型MEF巨噬细胞转到至脱水状态时，其细胞质总亚基酸度相比较下降，而YME1L敲除巨噬细胞无明敬改变。在脱水状态下，包括亚基质七度酶亚基、细胞质糖类转到亚基、OPA1等与细胞质细胞内有关的29种YME1L羧酸高度则会愈演愈烈YME1L持续性急剧下降。因此，YME1L内皮细胞的亚基羧酸能保有常氧前提条件下的细胞质亚基比较稳定，并能在脱水前提条件下解构细胞质亚基四组。此外，写作者发掘出YME1L不足之处巨噬细胞的巨噬细胞球发育阻碍并不是这些巨噬细胞固有的细胞质打碎所造成的。之前研究工作发掘出脱水和谷氨甲基胺依赖则会诱发mTORC1信号，写作者在此发掘出YME1L内皮细胞的亚基羧酸则会造成mTORC1下游靶点亚基亚基S6的去甲状腺激素，消失异常巨噬细胞mTORC1诱发剂处理方式后YME1L羧酸高度持续上升，而YME1L敲除巨噬细胞则不则会消失该改变。细胞质亚基羧酸受mTORC1的相比较转录，即mTORC1的转录能诱发YME1L对亚基的过氧化物，而mTORC1的诱发则促进YME1L内皮细胞的亚基羧酸。写作者进一步研究工作发掘出，mTORC1诱发状态下YME1L内皮细胞的亚基羧酸通过过氧化物亚基七度酶和糖类转到亚基，能在很大素质上受限制细胞质的过氧化物，并在细胞内上再度连接原有的细胞质，以便为回补反应保有TCA循环的高度。最后，写作者研究工作了mTORC1是如何不良影响YME1L内皮细胞的亚基羧酸的。mTORC1能通过促进小分子造成了来保有生物凝胶的过氧化物，而mTORC1诱发则会造成消失异常巨噬细胞和YME1L敲除巨噬细胞细胞质凝胶上糖类甲基乙醇胺（PE）免疫减少。同由此可知，脱水状态或谷氨甲基胺依赖同由此可知则会引来PE减少。因此，细胞质PE高度的下降可能会转录了YME1L内皮细胞的亚基羧酸。为了如此一来出现异常PE高度是如何不良影响YME1L内皮细胞的亚基羧酸的，写作者在糖类体中会对这一过程开展了重构，发掘出mTORC1信号能在细胞质中会转录PE高度，并决定了YME1L内皮细胞的亚基过氧化物。通过esiRNA诱发5种能转录小分子细胞内的mTORC1靶亚基并检查YME1L羧酸的获益，写作者发掘出只有敲低糖类酸（PA）磷酸酶LIPIN1才能在mTORC1诱发后的巨噬细胞中会摧残YME1L持续性的亚基过氧化物，确实mTORC1不良影响下的LIPIN1能转录细胞质中会PE的获益。而糖类甲基血清素（PC）合成的行车酶CCTα地处LIPIN1下游通过YME1L可调亚基羧酸。因此，mTORC1能通过糖类信号反馈可调细胞质PE，即mTORC1高度下降则会诱发LIPIN1，持续上升PA和CCTα-持续性PC的形成，再次受限制PS货运到细胞质并阻碍PISD内皮细胞的PE合成。之前，写作者研究工作了YME1L持续性亚基羧酸在愈演愈烈中会的主导作用，发掘出YME1L内皮细胞的细胞质亚基稳态解构则会促进胰腺导管脑瘤(PDAC)巨噬细胞的发育，也确实了YME1L与愈演愈烈中会的生物化学改变都与。并不一定，本文发掘出脱水或营养依赖引来的mTORC1诱发则会使LIPIN1去甲状腺激素并造成PA、PC和PS高度的反馈急剧下降，受限制了PS向细胞质内凝胶的转到及PE的获益，再次转录了YME1L内皮细胞的亚基羧酸，解构了原有的细胞质亚基质四组。此外，YME1L内皮细胞的细胞质亚基四组解构则会促进PDAC等的愈演愈烈，这也使YME1L月初内成为治疗的新靶点。零碎出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.